Çocuklarda İdiopatik Nefrotik Sendrom (NS) tanısı alan olguların büyük bölümü Minimal Lezyon Hastalığıdır (MLH) ve bu hastalarda başlanan Steroid tedavisi faydalı olur. Bununla beraber %10-20’lik bir hasta grubu steroide yanıt vermez ve bu hastalar Steroide Dirençli NS olarak tanımlanır (SRNS). Genelde SRNS diyebilmek için 1 ay süre ile 60 mg/m2 Prednizolon tedavisine rağmen hastaların remisyona girmemesi gerekir. Bu hastalarda %50 olasılıkla Son Dönem Böbrek Yetmezliği (SDBY) gelişme ihtimali vardır.
SRNS tanısı alan hastalarda diğer immünsüpresif (IS) tedavi seçeneklerini kullanmadan önce mutlaka genetik değerlendirme yapılmalı ve biyopsi ile altta yatan patoloji değerlendirilmelidir. Özellikle immün olmayan genetik nedenler vakaların üçte birini oluşturur. SRNS ile ilgili 60’dan fazla gen bildirilmiştir. Genetik değerlendirme ile saptanan Nefrin ve Podosin mutasyonlarının varlığı veya histolojik değerlendirme ile Fokal segmental skleroz (FSGS) veya Diffüz Mesengial Skleroz (DMS) varlığı diğer IS ilaçların da faydalı olma ihtimalini düşürür. Böyle bir durumda hastaları IS ilaçların yan etkilerine maruz bırakmaktansa, destekleyici tedaviler ile izleyip en uygun zamanda Renal Transplantasyon’a hazırlamak gerekir.
SRNS’lu hastaların önemli bir grubu steroid dışı diğer IS tedavilerden fayda görürler. Bu tedaviler ile tam remisyon sağlanabilir, remisyon ile de böbrek korunarak SDBY gelişme ihtimali azaltılabilir. Bunun dışında IS tedavi dışında (Angiotensin Converting Enzim İnhibitörleri (ACE-İ) ve Angiotensin Reseptör Blokerleri (ARB) gibi ajanlar destek tedavi amacı ile kullanılabilirler. Erişkin çalışmalarında proteinüriyi %50 kadar azalttıkları bildirilmektedir.
SDNS’da IS tedavi seçenekleri;
1- Pulse Metil Prednizolon Tedavisi (PMP): Steroid tedavisinin etki mekanizması karışıktır. Başlıca etkileri spesifik stoplazmik reseptörlere bağlanarak transkripsiyonu ve protein sentezini değiştirerek etkili olurlar. Böylece inflamatuar reaksiyonları ve humoral immün yanıtı baskılayarak immün modülasyon yaparlar. Başlangıçta steroide yanıt alınamayan hastaların PMP tedavisine yanıt vermesi kafa karıştırıcıdır. Etkinliği daha çok gözlemsel çalışmalarda saptanmıştır. PMP tedavisi tek başına veya diğer IS ilaçlarla beraber kullanılabilir. Bazı küçük çalışmalarda steroid, Siklofosfamid (CyC) ve Silosporin A (CsA)’ ya dirençli hastalarda PMP tedavisine yanıt oranı %79 olarak bildirilmiştir. Uzun süreli PMP tedavisi ile hastalığın remisyona sokan protokoller vardır. Ama bazı araştırmacılarda uzun süreli kullanımda yan etkiler düşünüldüğünde bunu önermemektedirler. Ayrıca bazı çalışmalarda da ilk doz PMP tedavileri dahil SDNS da aslında bu tedavinin de etkili olmadığını bildirmişlerdir. Yine de özellikle oral tedavi ile kısmi yanıt alınan hastalarda kombinasyon tedavisi olarak PMP kullanılabilir.
2- Alkilleyici Ajanlar: Bu amaçla kullanılacak ajanların yaralı etkileri ile ilgili çok veri yoktur. Bu gruptan olan CyC ile yapılan çalışmalarda tam ve parsiyal remisyon oranı %20 olarak bildirilmiştir. Ancak ilaç kullanmayan veya yalnızca steroid tedavisi alan hastalarda da oranlar buna yakındır. Özellikle myelosupresyon, gonadla yan etkiler ve geç malignite riski düşünüldüğünde SRNS’da kullanımı uygun değildir.
3- Kalsinörin İnhibitörleri (CNI): Bu gruptaki ilaçların 2 ayrı antiproteinürik etki mekanizması vardır. Bunlardan birincisi T Lenfositlerindeki sinyalizasyonun inhibiyonu (immünoloji etki), ikincisi ise podosin ve aktin iskeletine direk etkidir ki bu da non-immünolojik etki olarak değerlendirilebilir. Özellikle ikinci tek mekanizması genetik kökenli olgularda elde edilen parsiyal etkiyi açıklamaktadır. Bu gruptan en sık kullanılan ilaç ‘dır (CyA). Plasebo ve hiç ilaç kullanmayan hastalara göre 7.66 kat tam remisyon sağlamaktadır. Yine CyC’e göre tam ve parsiyal remisyon oranları daha iyidir. Özellikle non-genetik formlarda daha iyi sonuçlar bildirilmekte (Tam remisyon %78, parsiyal remisyon %18), genetik formlarda maalesef CyA’ya yanıt kötüdür (Tam remisyon %3, parsiyal remisyon %16).
CyA için önerilen günlük doz 4-5 mg/kg/G veya 150 mg/m2/G’dür ve 2 dozda verilmesi istenir. Nefrotoksitite, dişeti hipertrofisi, tüylenme önemli yan etkileridir. Özellikle CyA kan düzeyi ile takibi yapılır hedef düzey 100-200 ng/ml’dir ve 200 mg/dl’yi geçmemesi yan etkiler açısından önemlidir. İlaç kesildiğinde tekrarlama riski yüksektir. 18 aydan daha uzun kullanımlarda nefrotoksitite riski vardır, eğer 18 aydan daha uzun süre kullanılacaksa hastanın hiç klinik bulgusu olmasa bile biyopsi ile nefrotoksitite mutlaka değerlendirilmelidir. KDIGO kılavuzlarında Steroid ile kullanımı önerilmektedir.
Bu grubun diğer ajanı olan Tacrolimus (TAC) ile ilgili kısıtlı veri olsa da, etkinliği CyA’ya benzemektedir. Yan etkiler açısından kozmetik etkiler ve daha düşük kolesterol seviyeleri TAC için avantajdır. Kırkbeş SRNS’lu çocukla yapılan CyA ve TAC’un karşılaştırıldığı bir çalışmadaremisyon oranları sırası ile %82 ve %70 olarak saptanmıştır. Son yıllarda yan etkilerin azlığından dolayı bazı merkezlerde SRNS’da TAC’a geçiş görülmektedir. Nefrotoksitite riski daha az olduğu için
4-Mikofenolat Mofetil (MMF): MMF, pürin biyosentezinde yer alan anahtar bir enzim olan inosin monofosfat dehidrojenazı inhibe ederek etkilidir. Bu yolla T ve B lenfositlerinde DNA replikasyonunun seçici inhibisyonunu indükleyerek immün tepkiyi modüle eder. Steroid Yanıtlı NS’ da (SSNS), özellikle de steroid bağımlı NS’da veya sık atak NS’da etkilidir. MMF ile az hastada yapılan çalışmalarda tam emisyon oranı %23-62, parsiyel emisyon oranı ise %25-32 olarak bildirilmiş, olguların %8-40’ında yanıt alınamamıştır. Bazı çalışmalarda da 2 yaş altı SRNS da etkili olduğu gösterilmiştir. Sonuç olarak MMF SRNS’da SSNS kadar etkili değildir, ayrıca CNI’lerine üstünlüğü yoktur. Bu yüzden ilk kullanılacak ajanlardan değildir. Bununla beraber, CNI’leri veya Rituximab ile sağlanan remisyonların devamında kullanılabilir, ama yine de erken değişim önerilmez. CNI’lerine dirençli vakalarda alternatif bir tedavi olabilir. CNI genelde SRNS’da öncelikli tedavi gibi görülmektedir. Aynı steroide direnç veya bağımlı gibi CNI’lerine dirençli veya bağımlı hastalardan da bahsedilebilir. Her 2 durumda da CNI’leri yan etkileri düşünüldüğünde alternatif tedaviler araştırılmalıdır. El-Reshaid ve arkadaşları 21 CNI Rezitans SRNS’lu hasta ile yaptığı çalışmada CNI ve MMF kombinasyonuna aylık 3 doz IV CYC uygulamış ve tam emisyon oranını %77 (15/21) olarak bulmuşlardır. Yani SRNS ve CNI direnci durumunda, emisyonun devamında MMF ilk akla gelecek ilaç gibi durmaktadır.
5-Rituximab (RTX): Multidrug rezistans hastalarda (Steroid, CNI, MMF) nefrologlar yeni arayışlara girmişlerdir. Monoklonal Ab’larda bu kurtarma tedavisi olarak gündeme gelmişlerdir. RTX 2000’li yılların başından beri SSNS’da kullanılan ve genellikle iyi tolere edilen CD-20 monoklonal antikorudur. İmmün regülasyon üzerindeki ana etkisi B Lenfosit yüzeyindeki CD-20 antijenini hedeflemek ve B Lenfosit azalmasını indüklemektir. Ayrıca CNI’leri gibi non-immünolojik bir etkisi de saptanmıştır. Buna göre podosit iskeletini aktin yoluyla sağlamlaştırdığına ait bulgular da mevcuttur. SDNS’da rutin kullanımı önerilmeyen bir ilaçtır. Bilinen çok önemli yan etkiler de (İnfüzyon ilişkili hipotansiyon, ateş, rigor, bunun dışında ciddi enfeksiyonlar, progresif multifokla lökoensefalopati ve 1 vakada AC fibrozis’i ile ölüm) kullanımını kısıtlar.
6-Ofatumumab: Diğer bir CD-20 monoklonal antikorudur. RTX’e aşırı duyarlılığı olan hastalarda RTX’ a alternatiftir. Multidrug rezistans hastalarda RTX kullanamıyorsa bir seçenek olabilir.
7-Abatacept/Belatacept: Yeterli veri yoktur.
8-Adalimumab: TNF-Alfa’yı bloke eden monoklonal bir antikordur. Henüz yeterli veri yoktur.
9-Fresilumab: TGF-Betayı hedef alan bir monoklonal antikordur. TGF-Beta’nın sürekli üretimi böbreklerde fibrozisi arttırırken, FSGS dahil bir çok hastalığın patogenezinde rol alır. Etki mekanizması umut versede henüz SRNS’da alternatif değildir.
10-Non-İmmünolojik Tedaviler:
Renin Angiotensin Aldesteron inhibisyonu (RAS): Bu sınıftaki en önemli ilaçlardır. RAS’nin baskılanmasının SRNS’da proteinüriyi %40-50 azalttığı bilinmektedir. Yalnızca steroid alan, başka IS ajan kullanılmayan bir çalışmada yüksek doz Enapril (0.6 mg/kg) ve düşük doz (0.2 mg/kg) Enapril karşılaştırıldığında proteinürideki azalma yüksek doz ile %52, düşük doz ile %33 bulunmuştur. SRNS’lu 45 çocukta fosinopril ile yapılan başka bir çalışmada ise yalnız steroid ve steroid/fosinopril kullanımı karşılaştırıldığında proteinürinin Fosşnopril/Steroid kombinasyonunda anlamlı olarak düştüğü görülmüştür. Bu sebeple özellikle SRNS’da IS tedaviye ilave olarak kullanılması çoğu kılavuz tarafından da önerilmektedir. Sparsentan: Endotelin Tip A Reseptör Antagonistleri (ETA), RAS inhibe edici etkiyi arttırabilecek ümit verici tedaviler olarak ortaya çıkmıştır. Sparsentan hem ETA hem de RAS inhibiyonu yapan bir ajandır. Güvenli ve iyi tolere edilir. İlk çalışmalar olumlu yöndedir. Galaktoz: Bu maddenin FGS de plazma permabilite faktörünü bağladığı ve aktivitesini azalttığı bilinmektedir. Bir çalışmada plazmaferez dahil tüm tedavilere dirençli bir olguda proteinürinin azaldığı görülmüştür. 7 hastalık diğer bir çalışmada ise tedavi ile değişiklik olmadığı görülmüştür. ACTH Analogları: Proteinüri azaltıcı etki mekanizmaları tam açıklanamamıştır. Bazı gözlemsel çalışmalarda ACTH analoglarının gel formları NS’lu hastalarda proteinüriyi azaltmışlardır. On Sekiz NS’lu erişkin hastada yapılan bir çalışmada IM düşük doz ACTH ile %33 (6/18) tam remisyon, %22 (4/18) tam emisyon elde edilmiştir. Bununla beraber hem pahalı olması hem de eldeki verilerin yetersiz olması sebebi ile umut vaadedici diyeceğimiz bir ilaç değildir. Mesenkimal Kök Hüce ve A Vitamin Analogları: Henüz Faz 1-2 çalışmaları yapılan ilaçlardır. Özellikle Vitamin A ile 7 hastada yapılan Faz 2 çalışmada proteinüride azalma görülmemiştir.
Genetik Kökenli SRNS’da Tedavi: Monojenik SRNS’nin doğası gereği immün temelli olmadığı düşünülse de, bazı vakaların en azından kısmen IS’na yanıt verdiği bildirilmiştir.